Η πλοκή του παιχνιδιού μας γυρίζει πίσω στο 1998, στη φανταστική Racoon City, δύο μήνες μετά την Zombie Apocalypse (όπως αυτή πραγματοποιήθηκε στο prequel Resident Evil, 1996).

Σε ένα βενζινάδικο έξω από την πόλη, ο Leon και η Claire, δύο επιζήσαντες της αποκάλυψης, προσπαθούν να ενώσουν τους σκοπούς τους και να ξεφύγουν από τα ζόμπι και τα τέρατα που δημιούργησε με τον εργαστηριακό ιό T-Virus η διαβολική φαρμακευτική εταιρία Umbrella.

Ο πρωτάρης αστυνομικός και η φοιτήτρια μετά την απόδρασή τους από το βενζινάδικο, ορίζουν ως σημείο συνάντησης το αστυνομικό τμήμα της πόλης, χωρίς να γνωρίζουν ότι αυτό έχει γίνει άνδρο των ζόμπι. Καταφθάνοντας εκεί σε διαφορετική ώρα, τα ζόμπι δεν τους επιτρέπουν να συναντηθούν και εκεί αρχίζει να ξετυλίγεται το κουβάρι μιας ιδιαίτερα τρομακτικής και ανατριχιαστικής ιστορίας, διαφορετικής για καθέναν από τους δύο πρωταγωνιστές.

Με πάνω από 3 εκατομμύρια πωλήσεις μόλις στην πρώτη εβδομάδα κυκλοφορίας, το παιχνίδι υπόσχεται μεγάλες συγκινήσεις και φέρνει αναμνήσεις από τα παιδικά μας χρόνια όταν και πρωτοκυκλοφόρησε αρχικά ο πρώτος τίτλος, μιας και πρόκειται για το remake του κλασικού πλέον Resident Evil 2 του PS1 (1998).