Marvel’s Avengers beginnt am A-Day, dem Tag, an dem Captain America, Iron Man, Hulk, Black Widow und Thor das neue Hauptquartier der Avengers in San Francisco enthüllen, ausgestattet mit der neuesten Technologie sowie ihrem neuen Fluggerät, das von einer neuen, experimentellen Energiequelle angetrieben wird.

Von ihrer fliegenden Basis aus können Spieler Heldenmissionen (Einzelspieler) und Kriegszonenmissionen (Einzelspieler mit Koop-Funktion) an verschiedenen sensiblen Orten auf der ganzen Welt unternehmen. Bis zu vier Spieler können online zusammenarbeiten, um die Erde vor immer gefährlicheren Bedrohungen zu verteidigen, die nur die Avengers bewältigen können. Die Geschichte entfaltet sich über mehrere Jahre, wobei jeder neue Superheld und jedes neue Gebiet dem Spiel ohne zusätzliche Kosten hinzugefügt wird.