Συνδυάζοντας δράση και τρόμο επιβίωσης, το Resident Evil 6 προσφέρει μια δραματική εμπειρία τρόμου. Οι αγαπημένοι χαρακτήρες του Resident Evil, Leon S. Kennedy και Chris Redfield, συνοδεύονται από νέους χαρακτήρες, όπως ο Jake Muller, για να αντιμετωπίσουν μια βιοτρομοκρατική απειλή σε παγκόσμια κλίμακα.

Η αφήγηση κινείται μεταξύ:

• Βόρειας Αμερικής
• Κατεστραμμένης από τον πόλεμο ανατολικοευρωπαϊκής πολιτείας Edonia
• Κινεζικής πόλης Lanshiang

Το Resident Evil 6 περιλαμβάνει τρία ξεχωριστά, αλλά συνυφασμένα νήματα ιστορίας, το καθένα με το δικό του ζευγάρι πρωταγωνιστών για σόλο ή co-op παιχνίδι, τόσο εκτός σύνδεσης όσο και διαδικτυακά. Ο Leon S. Kennedy είναι ζευγαρωμένος με την κυβερνητική πράκτορα των ΗΠΑ, Helena Harper, ενώ ο Chris Redfield συνεργάζεται με τον Piers Nivans. Ο Jake Muller, γιος του διαβόητου Albert Wesker, συνοδεύεται από τη Sherry Birkin, την κόρη των πρώην βασικών επιστημόνων της Umbrella.

Οι χαρακτήρες πρέπει να αντιμετωπίσουν μια νέα φρίκη - τον εξαιρετικά μολυσματικό ιό C που έχει εξαπολυθεί σε έναν ανυποψίαστο και απροετοίμαστο κόσμο, δημιουργώντας νέες και θανατηφόρες μεταμορφώσεις.