Kombiniert Action und Survival-Horror, bietet Resident Evil 6 ein dramatisches Horrorerlebnis. Die beliebten Resident Evil-Charaktere, Leon S. Kennedy und Chris Redfield, werden von neuen Charakteren begleitet, wie Jake Muller, um einer bioterroristischen Bedrohung im globalen Maßstab entgegenzutreten.

Die Erzählung bewegt sich zwischen:

• Nordamerika
• Dem vom Krieg zerstörten osteuropäischen Staat Edonia
• Der chinesischen Stadt Lanshiang

Resident Evil 6 enthält drei separate, aber miteinander verwobene Handlungsstränge, jeder mit einem eigenen Protagonistenpaar für Solo- oder Kooperationsspiel, sowohl offline als auch online. Leon S. Kennedy ist mit der US-Regierungsagentin Helena Harper gepaart, während Chris Redfield mit Piers Nivans zusammenarbeitet. Jake Muller, der Sohn des berüchtigten Albert Wesker, wird von Sherry Birkin begleitet, der Tochter ehemaliger leitender Wissenschaftler von Umbrella.

Die Charaktere müssen einem neuen Schrecken entgegentreten – dem hoch ansteckenden C-Virus, das in einer ahnungslosen und unvorbereiteten Welt freigesetzt wurde und neue, tödliche Verwandlungen hervorbringt.