Von Anbeginn der Schöpfung an hat der Rat das Gleichgewicht in der Existenz aufrechterhalten. Ihre Befehle werden von den Reitern, den Nephilim (mächtige Kreaturen, die aus der unnatürlichen Vereinigung von Engeln und Dämonen geboren wurden), ausgeführt, die dem Rat die Treue geschworen haben und unglaubliche Macht erlangt haben.

Diese Macht hat jedoch einen hohen Preis: Die Reiter erhalten den Befehl, ihre neu gewonnene Macht zu nutzen, um den Rest ihrer Art auszulöschen. Es folgt eine blutige Schlacht in Eden, in der die Reiter dem Willen des Rates folgend die Nephilim vernichten.

Noch immer von den Ereignissen in Eden gezeichnet, begeben sich Krieg und Streit auf eine neue Mission - Luzifer, der rätselhafte und listige König der Dämonen, plant, das Gleichgewicht zu stören, indem er dämonische Anführer der Hölle stärkt. Krieg und Streit müssen diese Anführer aufspüren, Informationen sammeln und letztendlich den Weg ebnen, indem sie sich durch eine verworrene, dämonische Verschwörung kämpfen, die das Gleichgewicht für immer stören und die Schöpfung zerstören könnte.

Darksiders: Genesis ist ein Action-Abenteuer, in dem man sich Horden von Dämonen, Engeln und allem anderen stellt, was einem auf dem Weg zur Hölle begegnen kann, indem man Waffen und Schwerter benutzt. Genesis bietet den Spielern einen neuen Blick in die Welt von Darksiders, vor den Ereignissen des ersten Spiels, und führt die Welt in den Reiter Streit ein.