Дълбоко повлияна от първата игра в серията, Desperados: Wanted Dead or Alive, Desperados III ви позволява да се приближите към всяка мисия с голямо разнообразие от решения и пътища. Тъй като бандата на играча винаги е в подметката, само интелигентното използване на околната среда и уникалните характеристики на всеки безнадеждник гарантират победата.

Вие поемате контрола на бунтовна банда, която се превръща във високофункционален отбор от герои и героини. Много различни и мощни личности първоначално се борят да си сътрудничат, но накрая обединяват силите си, за да комбинират уникалните си умения и да се изправят срещу видимо по-силния противник. Преследвани от безмилостни банди и корумпирани законници, отчаяните трябва да обръщат шансовете във всяка мисия.