Puternic influențat de primul joc din serie, Desperados: Wanted Dead or Alive, Desperados III îți permite să abordezi fiecare misiune cu o varietate largă de soluții și căi. Deoarece banda jucătorului este mereu în minoritate, doar utilizarea inteligentă a mediului și caracterul unic al fiecărui desperado asigură victoria.

Preiei controlul unei bande rebelă care se transformă într-o echipă extrem de funcțională de eroi și eroine. Personalitățile foarte diferite și puternice luptă să coopereze la început, dar în cele din urmă își unesc forțele pentru a-și combina abilitățile unice și a se confrunta cu un adversar aparent superior. Vânați de bande nemiloase și polițiști corupți, desperado-ii trebuie să inverseze șansele în fiecare misiune.