Βαθιά επηρεασμένο από το πρώτο παιχνίδι της σειράς, το Desperados: Wanted Dead or Alive, το Desperados III σου επιτρέπει να προσεγγίσεις κάθε αποστολή με μια μεγάλη ποικιλία λύσεων και διαδρομών. Από την στιγμή που η συμμορία του παίκτη υπολείπεται πάντα αριθμητικά, μόνο η ευφυής χρήση του περιβάλλοντος και του ξεχωριστού χαρακτήρα κάθε ντεσπεράντο εξασφαλίζουν την επικράτηση.

Αναλαμβάνεις τον έλεγχο μιας ανυπότακτης συμμορίας που μεταμορφώνεται σε μια άκρως λειτουργική ομάδα ηρώων και ηρωίδων. Οι πολύ διαφορετικές και ισχυρές προσωπικότητες παλεύουν να συνεργαστούν στην αρχή, όμως τελικά ενώνουν τις δυνάμεις τους για να συνδυάσουν τις ξεχωριστές ειδικότητες τους και να αντιμετωπίσουν ένα φαινομενικά ανώτερο αντίπαλο. Κυνηγημένοι από αδίστακτες συμμορίες και διεφθαρμένους ανθρώπους του νόμου, οι ντεσπεράντος πρέπει να αντιστρέψουν τις πιθανότητες σε κάθε αποστολή.