Дълбоко повлиян от първата игра в поредицата, Desperados: Wanted Dead or Alive, Desperados III ви позволява да подходите към всяка мисия с широка гама от решения и пътища. Тъй като бандата на играча винаги е в числено малцинство, само интелигентното използване на околната среда и уникалният характер на всеки десперадо гарантират победата.

Вие поемате контрола над бунтовническа банда, която се превръща в силно функционален екип от герои и героини. Много различните и силни личности се борят да си сътрудничат в началото, но в крайна сметка обединяват сили, за да комбинират уникалните си специалности и да се изправят срещу привидно превъзхождащ противник. Преследвани от безмилостни банди и корумпирани законници, отчаяните трябва да обърнат шансовете в своя полза във всяка мисия.