Fallout: New Vegas се развива през 2280 година, стотици години след ядрената катастрофа и няколко години след събитията от Fallout 3, докато играчите могат да персонализират възрастта, расата и статистиките на своя герой. Действието започва, когато главният герой е прострелян. Неизвестен пакет е откраднат от протагониста, а извършителите го оставят, мислейки, че е мъртъв. Робот намира главния герой и го отвежда при Док Мичъл, който го лекува. Fallout: New Vegas е самостоятелно приключение и не изисква познаване на събитията от Fallout 3, въпреки че ще има някои препратки към основните събития от последния епизод на поредицата. Има значителни разлики в тона на заглавието, и New Vegas не е призрачен град, а "жив" град, който процъфтява!