Fallout: New Vegas are loc în anul 2280, la sute de ani după holocaustul nuclear și la câțiva ani după evenimentele din Fallout 3, în timp ce jucătorii pot personaliza vârsta, rasa și statisticile personajului lor. Acțiunea începe când personajul principal este împușcat. Un pachet necunoscut a fost furat de la protagonist, iar făptașii îl lasă, crezând că este mort. Un robot găsește personajul principal și îl duce la Doc Mitchell, care îl vindecă. Fallout: New Vegas este o aventură de sine stătătoare și nu necesită cunoașterea evenimentelor din Fallout 3, deși vor exista unele referințe la evenimentele majore din ultimul episod al seriei. Există diferențe semnificative în tonul titlului, iar New Vegas nu este un oraș fantomă, ci un oraș "viu" care prosperă!