Μετά τα γεγονότα του MGS3: Snake Eater, ο Snake έχει αποστασιοποιηθεί από τις ΗΠΑ και, μαζί με τον Kazuhira Miller, ιδρύει τους Militaires Sans Frontières (MSF). Όταν ένας μυστηριώδης καθηγητής και η μαθήτριά του Paz ζητούν βοήθεια για να αντιμετωπίσουν μια μυστική στρατιωτική δύναμη που έχει εγκατασταθεί στην Κόστα Ρίκα, ο Snake δέχεται την αποστολή όταν ακούει μια ηχογράφηση της φωνής της The Boss, της μέντοράς του, η οποία θεωρείται νεκρή.

Καθώς η ιστορία εξελίσσεται, ο Snake ανακαλύπτει το σχέδιο Peace Walker, ένα αυτόνομο πυρηνικό όπλο με τεχνητή νοημοσύνη, σχεδιασμένο να λειτουργεί ως απόλυτο μέσο αποτροπής. Η πλοκή εμβαθύνει σε φιλοσοφικά ερωτήματα γύρω από την ειρήνη, την ελευθερία και την έννοια της αποτροπής, ενώ ο Snake έρχεται αντιμέτωπος με τις σκιές του παρελθόντος του και την κληρονομιά της The Boss.

Το gameplay συνδυάζει stealth δράση με διαχείριση βάσης, στρατολόγηση στρατιωτών και ανάπτυξη όπλων, ενώ υποστηρίζει και co-op αποστολές. Το Peace Walker αποτελεί κρίσιμο κρίκο στη μυθολογία του Metal Gear, γεφυρώνοντας την ιστορία μεταξύ MGS3 και The Phantom Pain, και σηματοδοτεί τη μετάβαση του Snake στον θρυλικό ρόλο του Big Boss