Η ιστορία ξεκινά όταν ένας εξωγήινος ονόματι Tatanga εισβάλλει στο Sarasaland και υπνωτίζει τους κατοίκους του, απαγάγοντας την πριγκίπισσα Daisy. Ο Mario ταξιδεύει μέσα από τέσσερις θεματικούς κόσμους — Birabuto (εμπνευσμένο από την Αίγυπτο), Muda (υδάτινος), Easton (με αναφορές στην Ανατολική Ασία) και Chai (κινέζικης αισθητικής) — αντιμετωπίζοντας εχθρούς, παγίδες και bosses, με στόχο να σώσει την Daisy και να αποκαταστήσει την ειρήνη.

Το παιχνίδι ξεχωρίζει για τα μοναδικά του στοιχεία, όπως τα επίπεδα με οχήματα (υποβρύχιο και αεροπλάνο), την αντικατάσταση των κλασικών power-ups με το Superball Flower, και την πρωτότυπη μουσική. Ήταν το πρώτο Mario platformer σε φορητή κονσόλα και παραμένει αγαπημένο για τη δημιουργικότητά του και την απλότητά του.