Die Geschichte beginnt in J’s Bar, wo acht Charaktere — wie die Polizistin Cindy, der Wächter Mark und die Journalistin Alyssa — gefangen sind, als ein Zombie eindringt und das Virus verbreitet. Während die Stadt ins Chaos stürzt, erleben die Spieler fünf separate Szenarien: Outbreak, Below Freezing Point, The Hive, Hellfire und Decisions, Decisions, die an verschiedenen Orten wie Krankenhäusern, Laboren und Kellern stattfinden. Jedes Szenario enthüllt Stücke der größeren Geschichte der Epidemie und der Beteiligung der Umbrella Corporation.