Povestea începe la J’s Bar, unde opt personaje — precum polițista Cindy, paznicul Mark și jurnalista Alyssa — sunt prinse când un zombie invadează și răspândește virusul. Pe măsură ce orașul se scufundă în haos, jucătorii experimentează cinci scenarii distincte: Outbreak, Below Freezing Point, The Hive, Hellfire și Decisions, Decisions, care se desfășoară în locații diferite precum spitale, laboratoare și subterane. Fiecare scenariu dezvăluie fragmente din povestea mai amplă a epidemiei și implicarea Umbrella Corporation.