Die Geschichte spielt im Jahr 1991 und folgt dem Rookie-Agenten G und dem Detektiv Isaac Washington, die eine Reihe von Vermisstenfällen in Bayou City, Louisiana, untersuchen. Bald entdecken sie, dass Papa Caesar, ein abstoßender Krimineller, hinter allem steckt und eine Epidemie von Mutationen verursacht. Die beiden Protagonisten begegnen Armeen von Zombies und mutierten Kreaturen, während dunkle Geheimnisse über die Quelle der Kontamination und die Beteiligung der Familie Clement aufgedeckt werden.

Das Spiel ist Rail-Shooter, das heißt, die Bewegungen des Spielers sind vorgegeben und die Action konzentriert sich auf das Zielen und Auslöschen der Feinde. Die Extended Cut fügt die Levels Naked Terror und Creeping Flesh hinzu, die neue Orte und Charaktere bieten. Die Ästhetik des Spiels ist inspiriert von Exploitation-Filmen der 70er Jahre, mit übertriebenem Gore, sarkastischen Dialogen und stilisierter Präsentation. Es unterstützt Solo- und Koop-Spielmodi, während die Nutzung des PlayStation Move das Arcade-Erlebnis verstärkt.