Raiden übernimmt eine Mission auf einer Ölplattform (Big Shell), um den Präsidenten der USA vor Terroristen zu retten, während die Existenz des Patriots AI-Systems und die Manipulation der Realität aufgedeckt werden.

Der Naked Snake (später Big Boss) schleicht sich in den 1960er Jahren in die Sowjetunion ein, um seinen ehemaligen Mentor The Boss auszuschalten und den Start der Atombombe Shagohod zu verhindern, in einer Geschichte voller Verrat und ideologischer Konflikte.

Snake bildet seine eigene Militärmacht (Militaires Sans Frontières) und begegnet der Bedrohung eines autonomen Nuklear-Systems in Mittelamerika, während die Philosophie hinter nuklearer Abschreckung und der Unabhängigkeit der Streitkräfte offenbart wird.