Amerika, 1899. Es ist der Anfang vom Ende der Wildwest-Ära, in der Gesetzeshüter die letzten verbliebenen Gesetzlosenbanden jagen. Diejenigen, die sich nicht ergeben oder unterliegen, werden einfach ausgerottet.

Als ein Überfall in der Stadt Blackwater schrecklich schiefgeht, sind Arthur Morgan und die Van-der-Linde-Bande gezwungen zu fliehen. Mit Bundesagenten und den besten Kopfgeldjägern des Landes auf ihren Fersen muss die Bande rauben, stehlen und sich ihren Weg durch das raue Herzland Amerikas erkämpfen, um zu überleben.

Während sich die inneren Spannungen in der Bande verschärfen und drohen, sie zu zerreißen, muss Arthur zwischen seinen eigenen Idealen und der Loyalität zu der Bande, die ihn großgezogen hat, wählen.