Das Spiel Alien: Isolation konzentriert sich auf Stealth-Mechanik und hat während des gesamten Spiels nur wenige Aliens, was vom Spieler verlangt, unbemerkt zu bleiben, um dem Hunt zu entkommen. Die Spieler werden auf Menschen und Androiden treffen, aber das Schießen ist nicht ihr Hauptanliegen. Ein erhöhtes Licht oder Geräusch erleichtert die Entdeckung. Das spannendste Element des Spiels ist die künstliche Intelligenz des Aliens, die den Protagonisten lokalisiert und sich an dessen Verhalten anpasst.

Die nicht-lineare Struktur des Levels umfasst mehrere Aus- und Eingänge, doch werdet ihr die genaue Position des Aliens nicht verfolgen können. Das Spiel verfügt über kein HUD auf dem Bildschirm, wodurch eure Aufmerksamkeit das wichtigste Element beim Einsatz eurer Vorräte wird.

Alien: Isolation bietet außerdem ein Handwerkssystem, das es dem Spieler ermöglicht, Waffen und Werkzeuge zur Verteidigung zu erstellen. Die Handwerksgegenstände erscheinen an zufälligen Orten, was die Spieler zwingt, zu erkunden, um sie in jedem Durchgang zu finden.