Wolfenstein 2: The New Colossus spielt im Amerika des Jahres 1961, während die Nazis ihre Dominanz aufrechterhalten und trotz der Schwierigkeiten, auf die sie stoßen, ihre zerstörerische Arbeit fortsetzen. Du bist Mitglied des Widerstands, des einzigen bedeutenden Feindes des Nazi-Imperiums und der letzten Hoffnung der Menschheit auf Erlösung.