Сюжетът на играта ни връща през 1998 година, в измисления Ракуун Сити, два месеца след Зомби Апокалипсиса (както се е случил в предисторията Resident Evil, 1996).

На бензиностанция извън града, Леон и Клеър, двама оцелели от апокалипсиса, се опитват да обединят сили и да избягат от зомбитата и чудовищата, създадени от лабораторния вирус Т-Вирус на злата фармацевтична компания Umbrella.

Новобранецът полицай и студентката, след като избягат от бензиностанцията, определят полицейското управление на града като своя среща точка, без да знаят, че то се е превърнало в леговище на зомбита. Пристигайки там по различно време, зомбитата им пречат да се срещнат, и там започва да се развива нишката на особено ужасяваща и смразяваща история, различна за всеки от двамата протагонисти.

С над 3 милиона продажби само през първата седмица от пускането си, играта обещава голямо вълнение и връща спомени от детството ни, когато първото заглавие беше първоначално пуснато, тъй като е римейк на вече класическия Resident Evil 2 за PS1 (1998).