Marvel's Avengers започва на така наречения A-Day, денят, в който Капитан Америка, Железният Човек, Хълк, Черната Вдовица и Тор представят новата си квартира на Марвел в Сан Франциско, оборудвана с най-новата технология, както и с новото им летящо превозно средство, задвижвано от нов изпитателен източник на енергия.

От своята летяща база играчите могат да се заемат с Геройски мисии (единичен режим) и Мисии в зоната на войната (кооперативен мултиплейър) на различни чувствителни места по света. До четирима играчи могат да се съюзят онлайн, за да защитят Земята от все по-опасни заплахи, с които само Мстителите могат да се изправят. Историята се развива през много години, като всеки нов супергерой и всяка нова област се добавят към играта без допълнителни разходи.