Играчът поема ролята на сержант Джеймс Хелер, войник, който е загубил семейството си заради вирус, разпространил се в Ню Йорк. Хелер придобива мутирали сили и започва мисия за отмъщение срещу Алекс Мерсър, главния герой от първия Prototype, когото смята за отговорен за разрушението. Докато изследва New York Zero, Хелер придобива нови умения като Tendrils, Claws, Hammerfists и абсорбиране на биомаса, които му позволяват да се трансформира, да унищожава и да поглъща врагове, за да придобие техните спомени и сили.