Povestea urmărește pe Chris Redfield și Jill Valentine, membri ai echipei Alpha, în timp ce ajung la conacul Spencer după dispariția echipei Bravo. Acolo descoperă că conacul este plin de zombi, creaturi mutate și capcane, rezultat al experimentelor companiei Umbrella cu virusul T-Virus. În timp ce explorează clădirea, dezvăluie adevărul din spatele Umbrella și încearcă să supraviețuiască și să scape.

Versiunea pentru DS include două moduri: Modul Clasic, fidel jocului original, și Modul Rebirth, cu puzzle-uri noi care utilizează ecranul tactil și microfonul DS. De asemenea, au fost adăugate moduri multiplayer pentru până la 4 jucători prin rețea locală. Deadly Silence păstrează atmosfera de groază și supraviețuire a originalului, oferind în același timp experiențe noi adaptate la capacitățile consolei portabile.