Η ιστορία ακολουθεί τους Chris Redfield και Jill Valentine, μέλη της ομάδας Alpha, καθώς φτάνουν στην έπαυλη Spencer μετά την εξαφάνιση της ομάδας Bravo. Εκεί ανακαλύπτουν ότι η έπαυλη είναι γεμάτη ζόμπι, μεταλλαγμένα πλάσματα και παγίδες, αποτέλεσμα πειραμάτων της εταιρείας Umbrella με τον ιό T-Virus. Καθώς εξερευνούν το κτίριο, αποκαλύπτουν την αλήθεια πίσω από την Umbrella και προσπαθούν να επιβιώσουν και να ξεφύγουν.

Η έκδοση για DS περιλαμβάνει δύο modes: το Classic Mode, πιστό στο αρχικό παιχνίδι, και το Rebirth Mode, με νέους γρίφους που αξιοποιούν την οθόνη αφής και μικρόφωνο του DS. Προστέθηκαν επίσης multiplayer modes για έως 4 παίκτες μέσω τοπικού δικτύου. Το Deadly Silence διατηρεί την ατμόσφαιρα τρόμου και επιβίωσης του πρωτότυπου, ενώ προσφέρει νέες εμπειρίες προσαρμοσμένες στις δυνατότητες της φορητής κονσόλας.