Η ανθρωπότητα έχει φτάσει στα αστέρια, εντασσόμενη στη μεγάλη διαγαλαξιακή κοινότητα εξωγήινων ειδών. Όμως, πέρα από τα όρια του εξερευνημένου διαστήματος κρύβονται οι Reapers, μια φυλή από ευφυείς διαστημόπλοια που έχουν σκοπό να "συγκομίζουν" τα οργανικά είδη του γαλαξία για σκοπούς σκοτεινούς. Ο Illusive Man, ηγέτης της pro-human ομάδας μαύρης επιχειρηματικότητας Cerberus, είναι ένας από τους λίγους που γνωρίζουν την αλήθεια σχετικά με τους Reapers. Για να διασφαλίσει την επιβίωση της ανθρωπότητας, σχεδιάζει ένα απελπισμένο σχέδιο για να αποκαλύψει τις αδυναμίες και τις δυνάμεις του εχθρού, μελετώντας κάποιον που έχει εμφυτευμένη τροποποιημένη τεχνολογία Reaper. Γνωρίζει τον τέλειο υποψήφιο για τα φρικιαστικά του πειράματα: τον πρώην πράκτορα της Cerberus, Paul Grayson, ο οποίος έχει απελευθερώσει την κόρη του από τον έλεγχο του καμπάλ με τη βοήθεια της διευθύντριας του έργου Ascension, Kahlee Sanders. Όταν η Kahlee μάθει ότι ο Grayson είναι χαμένος, στρέφεται στον μόνο άνθρωπο που μπορεί να εμπιστευτεί: τον ήρωα του πολέμου της Συμμαχίας, καπετάνιο David Anderson. Μαζί, ξεκινούν να βρουν την μυστική εγκατάσταση της Cerberus όπου κρατείται ο Grayson. Όμως δεν είναι οι μόνοι που τον καταδιώκουν. Και ο χρόνος εξαντλείται.